Les recherches scientifiques ont été effectuées dans des régions canadiennes en vue d’étudier des familles présentant deux nouvelles formes d’ataxies.
Résumé du projet sur l’ataxie héréditaire dominante de Terre-Neuve
Par Inge Meijer,
boursière 2003-2005
Mon intérêt pour la biologie et celui plus particulier pour la génétique humaine s’est développé alors que j’étais au secondaire dans mon pays natal (le Suriname) car certains membres de ma famille ont été atteints d’un cancer dont les origines sont dans certains cas génétiques. Par la suite, j’ai eu le privilège de poursuivre mes études à l’Université McGill où en juin 2000, j’ai obtenu un baccalauréat ès Science en génétique/biologie moléculaire. Au cours de la dernière année de mon baccalauréat, je me suis inscrite à un programme spécialisé (Honorus program) qui m’a donné l’opportunité de travailler à temps partiel dans le laboratoire de neurogénétique du Dr. Guy A. Rouleau. Le projet qui m‘avait été assigné concernait la caractérisation génétique de la paraplégie spastique familiale au Québec, maladie neurodégénérative qui affecte les jambes des individus atteints.
En septembre 2000, j’ai entamé mon programme de doctorat en biologie dans le laboratoire du Dr. Rouleau. J’ai alors poursuivi le travail génétique que j’avais déjà entrepris sur la paraplégie spastique familiale et l’ataxie spastique héréditaire. L’ataxie spastique héréditaire englobe un groupe hétérogène de maladies neurodégénératives qui sont caractérisées par la spasticité des jambes et une ataxie généralisée. Le projet principal est orienté vers l’identification d’un gène responsable de la maladie qui permettra également de mieux comprendre son fonctionnement normal dans le système nerveux. La nature d’une telle découverte aidera également à mieux comprendre la pathogénèse des ataxies et servira au développement de tests diagnostiques prénataux et de dépistage pour les individus à risque.
Pour cette étude nous avons suivi trois familles, originaires de la péninsule d’Avalon située à Terre-Neuve, souffrant d’une ataxie spastique héréditaire dominante. Nous avons à notre disposition des échantillons d’ADN obtenus de plus de 60 patients. Le portrait clinique de ces familles est assez variable. La majorité des patients sont affectés par l’exagération de réflexes tendineux des membres inférieurs avant l’âge de 20 ans, suivi par une combinaison d’anomalies des mouvements oculaires, de mouvements involontaires de la tête, de dysarthrie et de dysphagie. La plupart des patients éprouvent une extrême difficulté à marcher vers l’âge de 40 ans mais leur espérance de vie n’est pas réduite. La neuropathologie existante avait permit de montrer qu’il y a une dégénérescence du tractus corticospinal (un ensemble de neurones qui lie le cortex cérébral (ou le cerveau) avec les neurones moteurs de la moelle épinière) et des cornes postérieures. Toutefois, des examens par IRM du cerveau et de la moelle épinière des patients ne démontrent pas d’anomalies. La similitude des symptômes entre ces différentes familles de Terre-Neuve ainsi que leur proximité géographique, nous ont amené à formuler l’hypothèse qu’il n’y a qu’une seule anomalie génétique responsable de la maladie de celle-ci. Leur diagnostic clinique distinct nous a incité à réaliser un criblage génomique entier en utilisant une seule des familles.
Un criblage du génome entier comprend l’analyse des marqueurs génétiques situés à intervalles réguliers sur l’ensemble de l’ADN afin d’identifier le chromosome transmit seulement aux individus affectés – une analyse de liaison. Ce criblage génomique nous a dirigé vers le chromosome 23p13 et des analyses plus approfondies ont montré que la région critique s’étend sur environ 6 millions de bases et contient 48 gènes. Tous ces gènes ont été classés selon leur niveau d’expression dans le système nerveux central et leur pertinence fonctionnelle à l’égard de l’ataxie spastique héréditaire. L’analyse de chacun des gènes candidats chez les différents patients est actuellement en cours et celle-ci se poursuivra jusqu’à ce que la mutation responsable soit identifiée. Un point à soulever est le fait que les trois familles de Terre-Neuve partagent une partie identique du chromosome12, ce qui appuie notre hypothèse que la maladie est causée par une mutation commune. Nous continuons également notre collecte de prélèvements des familles atteintes de l’ataxie spastique héréditaire dominante. Nous avons récemment identifié une quatrième famille de la Nouvelle-Écosse. Cette famille partage la région critique déjà établie chez les individus de Terre-Neuve et cette similitude génétique suggère que des liens ancestraux entre les 4 familles. Après l’identification de la mutation, nous prévoyons étudier la fonction du gène impliqué en utilisant des systèmes de culture cellulaires et des organismes modèles (drosophile, poisson zébré, etc.) dans le but de trouver le mécanisme physiopathologique qui entraîne la maladie.
Je tiens à remercier l’Université McGill, l’Institut de recherche du CUSM et l’ACAF (2003-2005) pour leur soutien financier et pour leur intérêt envers nos travaux de recherche concernant l’ataxie spastique durant toute cette période. Nous remercions également les familles qui ont participé à ce projet. Many thanks to Mrs. E.Meijer et Dr. P.Dion for translating this document.
Mes publications:
Grewal KK. Stefanelli MG,Meijer IA, Hand CK, Rouleau GA, Ives EJ. A founder effect in three large Newfoundland families with a novel clinically variable spastic ataxia and supranuclear gaze palsy. Am J Med Genet A. 2004 Dec 155, 13 (3):249-54
Meijer IA, Hand CK, Grewal KK, Stefanelli MG, Ives EJ, Rouleau GA. A locus for autosomal dominant hereditary spastic ataxia, SAX 1, maps to chromosome 12p13. Am J Hum Genet 2002 Mar,70(3).763-9