Présentation des recherches de Martine Tétreault Phd

Professeure adjointe
Département de neurosciences, Université de Montréal

L’identification des causes génétiques et des mécanismes associés aux maladies rares mendéliennes demeure un défi important pour le domaine médical. L’identification des mutations et / ou des gènes associés à une maladie a toujours été motivée par les progrès technologiques. L’application des technologies  de séquençage d’ADN à haut débit a conduit à l’identification d’un grand nombre de variantes ou de gènes responsables de maladies. Bien que cette technologie ait réussi à améliorer le diagnostic des maladies rares, un nombre important de patients restent sans diagnostic moléculaire. Pour la plupart des patients, un test diagnostic ne sera pas concluant car de nombreuses variantes candidates sans impact fonctionnel clair sont identifiées. Les tests cliniques ciblent généralement un seul gène ou un ensemble de gènes et ne permettent donc pas d’identifier des variantes dans des gènes pas encore associés à la maladie. De plus, nos connaissances actuelles et les outils disponibles limitent notre capacité à interpréter ces variantes. Pour ces raisons, le rendement diagnostique serait de 25 à 30% dans plusieurs grandes études. L’intégration de données génomiques fonctionnelles telles que le séquençage d’ARN, gagne en popularité afin d’améliorer l’interprétation des variantes et accroître notre connaissance des mécanismes moléculaires associés aux maladies. Outre les limitations techniques, la complexité des maladies neurologiques est accrue par la grande variabilité de la présentation clinique et des gènes impliqués. Cette variabilité est observée non seulement entre patients non apparentés, mais également au sein d’une même famille. L’étude des maladies d’apparition tardive est encore plus difficile, car les antécédents familiaux sont souvent mal définis, ce qui empêche l’identification de nouveaux cas affectés qui pourraient confirmer la nature génétique de la maladie ainsi que le mode de transmission. Les ataxies épisodiques constituent un groupe de maladies neurodégénératives caractérisées par des attaques d’ataxie récurrentes dans lesquelles une grande variabilité est observée. À ce jour, huit formes ont été décrites, mais certains patients restent sans cause génétique connue. Dans ce projet, nous proposons de combiner des données génomiques et transcriptomiques pour identifier la cause génétique dans une cohorte de patients atteints d’ataxie épisodique à apparition tardive et non résolus. En utilisant cette approche, nous serons en mesure de détecter un large spectre d’aberrations possibles. Nos résultats auront un impact direct sur les patients en augmentant le rendement diagnostique de l’ataxie épisodique et en contribuant à notre compréhension des mécanismes biologiques conduisant à la maladie. L’identification des causes génétiques ainsi que des voies dérégulées conduira au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.